药厂洁净室（区）环境

各类监测问题汇总及解答

问：纯化水系统和注射用水系统定期用紫外线消毒就够了吗？ 如果不是，应该用什么方法呢？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求企业对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，但对消毒方法没有强制要求。 影响紫外线消毒效果的因素很多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，较难控制，可作为消毒的辅助手段。

纯化水系统和注射用水的消毒方法有多种。 例如，纯化水系统可以采用巴氏灭菌或纯蒸汽灭菌，注射用水可以采用纯蒸汽或过热水灭菌。 紫外线只是一种可以延长消毒周期的辅助方法，但其效果非常有限。

企业可根据自身设备情况和消毒周期确定具体的消毒灭菌方法，并充分验证。 但一般情况下，不建议仅使用紫外线对纯化水系统和注射用水系统进行定期消毒。

问题：洁净区监控，球机每次都打不干净，死角根本没有打扫干净，非常不卫生、不环保。 最好的清洁方法是什么？

答：洁净区专用摄像机是针对洁净区洁净室专业研发生产的。 洁净区专用摄像机是维研泰克针对洁净区、无尘车间的专用使用环境。 专为制药厂、电子厂、医院手术室、食品厂设计。 专为洁净区/无菌室/无尘车间等开发的专用网络摄像机，摄像机可无缝嵌入彩钢板内安装。 扁平圆形外表面与彩钢板齐平，无卫生死角，易于清洁消毒。 摄像头可对关键工序、关键部位进行24小时定点监控。 该摄像机可与威远科技软件结合使用，将洁净区监控报警事件与视频片段关联起来。 洁净区作为制药企业的生产现场，对环境、服装、人员流动等都有严格的规定和要求，不可能通过单个半球摄像头对洁净室人员的操作进行全面监控，更不可能进行实时固定对重要设备的运行状态和运行过程进行定点监控。 如何实现洁净区关键部位、关键设备的远程异地定点实时监控？

要实现洁净区手术室的多点监控，在目前的技术条件下，需要增加洁净室的监控摄像头数量。 半球摄像机安装在天花板上。 安装位置太高，清洁不方便。 还存在卫生盲点，增加了洁净室清洁验收的工作量。

洁净区嵌入的专用摄像头解决了这个问题。 洁净区嵌入式专用摄像机安装在洁净区彩钢板墙上。 采用预埋彩钢板安装方式。 安装高度距天花板约40-60cm。 相机的平面是纯平板。 摄像头嵌入彩钢板后，其平面与彩钢板平面齐平。 可以在使用擦墙器清洁墙壁的同时清洁相机。 同时，相机纯平板，卫生零死角，不存在清洁不彻底的可能。

问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准和依据是什么？ 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有明确规定洁净室的技术标准，如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方检测和检测时应该使用什么？确认洁净室的洁净度等级？ 标准？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第四十二条规定：“工厂应当有适当的照明、温度、湿度和通风，以保证生产、储存的产品质量和相关设备的性能不会直接或间接受到影响”。 企业应根据产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。

关于洁净室技术标准，我国涉及的国家标准有很多，如：《医药工业洁净室设计规范》（-2008）、《洁净室施工及验收规范》（GB 50591） -2010）等。悬浮颗粒物、浮游细菌、沉降细菌的检测方法请参考GB/-2010、GB/-2010、GB/-2010等国家标准。

对于洁净室的技术标准也具有较强的参考意义。 此外，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织的《药品GMP指南》中也列出了一些要求，如换气次数D级动态标准：6-20次/h； C级动态标准：20-40次/h； B级动态标准：40-60次/h等

问：规范要求对关键操作过程中的微生物进行动态监测。 浮游细菌是否需要全程动态监测？

答：根据《无菌药品生产质量管理规范》附录1第十一条规定，应进行微生物动态监测，评价无菌生产的微生物状况。 监测方法包括沉降细菌法、定量空气细菌采样法和表面采样法（如棉签擦拭法、接触皿法）。 动态采样应避免对洁净区产生不利影响。 成品批次记录的审查应包括环境监测结果。

这里强调的是，必须动态监测无菌生产环境，评估微生物状况。 这种动态监控不需要整个过程。 《药品生产质量管理规范》还规定“动态采样应避免对洁净区产生不利影响”。 企业应对所采用的监测方法和程序进行评价。 特别重要的是要考虑浮游细菌采样过程和相关干预措施可能对关键区域的气流组织产生影响。 因此，在关键操作过程中对微生​​物进行动态监测，而浮游细菌无需全程动态监测。

问：原料药（单品种）专用生产设备进行清洁验证时，是否需要检测活性成分残留量？ 使用目视检查作为没有可见材料残留的标准是否可行？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第143条规定，应对清洗方法进行验证，确认其清洗效果，有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应综合考虑设备使用情况、使用的清洁剂和消毒剂、采样方法和地点以及相应的采样回收率、残留物的性质和限度、残留物检测方法的灵敏度等因素。

从风险角度来看，单品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证表明，专用设备上残留的有效成分对后续产品质量影响不大。 清洗验证的重点是确认是否有相关杂质（降解产物、反应物）残留以及该残留是否能保证药品的安全性和有效性。

如果是生产单一品种的专用设备，应综合评价相关设备上原料药（或中间体）的性质，是否产生高活性杂质，杂质的残留标准是否能够满足要求。通常，清洁验证需要通过取样和测试来证明，而不能仅仅基于目视检查是否存在可见残留物。

每次清洁操作后，通常使用目视检查是否存在可见材料残留物作为测试标准。

问：规范规定“采样区域的空气洁净度等级应符合生产要求”。 如何理解“符合生产要求”？ 与材料将要使用的生产环境或材料本身的生产环境是否一致？

答：《药品生产质量管理规范》的完整要求是“第六十二条 通常应当有单独的物料采样区域。采样区域的空气洁净度等级应与生产要求一致。如果在其他区域采样或采用其他方法时，应能防止污染或交叉污染。”

良好生产规范的要求是控制取样过程中引入的污染和交叉污染的风险。 从风险角度来看，采样条件与被采样物料的生产条件一致，不会放大污染和交叉污染的风险，因此采样区域的空气洁净度等级应不低于被采样物料的生产条件。使用。 的。

问：非终端灭菌小容量注射剂洗瓶、灌装、配料的清洁度等级如何划分？ 辅助功能间和生产操作间的洁净度是否相同？ 比如，B级背景下，手术室是A级，那么辅助用房是B级可以吗？

答：关于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应达到什么洁净度级别，《药品GMP》附录1第13条给出了示例。 非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶可设置为D级，灌装封口级可设置为D级。B级背景上的A级，可灭菌可过滤药液或产品的制备C，无菌成分应在 B 级背景下处于 A 级。 无菌药品的生产操作环境可根据本例进行选择。

需要注意的是，核心区布局要合理，尽量减少辅助功能用房的设置。 若必须设置辅助用房，应尽量减少其对核心区的影响。 辅助房间的具体洁净度等级，应根据房间内进行的操作或储存的材料、器具的特性确定。

问：我公司将小容量注射剂和大容量注射剂的浓缩制剂和稀释制剂放置在C级区域，以提高浓缩制剂的清洁等级。 这可行吗？

答：是否可行取决于浓配制工艺对稀配制工艺的影响是否可以接受，是否可以采取措施减少污染和交叉污染的可能性。 例如，浓缩制备过程中可能会使用大量物料，产生粉尘，从而可能造成污染或交叉污染（称量、活性炭制备等）。 企业应考虑是否可以采取相关措施，确保粉尘污染或交叉污染的风险降低到可接受的水平。

问：说明书中没有提及“消毒剂轮换”。 这是否意味着消毒剂不需要轮换？

答：《无菌药品生产质量管理规范》附录一第四十三条规定：“洁净区应当按照操作规程进行清洁消毒。一般情况下，应使用一种以上的消毒剂。不得使用紫外线。”以消毒代替化学消毒，定期开展环境监测，及时发现耐药菌株和污染情况。

虽然《药品生产质量管理规范》并未强制要求消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更加科学的要求。 过去，企业通常按要求轮换消毒剂装饰装修材料污染检测与控制，但没有开展消毒剂轮换对洁净区消毒效果的研究。 新修订的药品GMP要求企业对环境监测数据进行统计分析，确定如何使用不少于一种消毒剂，最终保证洁净区消毒剂的有效性。

问：规范要求洁净区与非洁净区、不同级别洁净区之间的压差不应小于10帕斯卡。 如果核心生产区为A级，则核心生产区A级到非洁净区的距离是否必须至少为10帕斯卡。 会有40帕斯卡的压差吗？ 如何实现？

答：是的。 空气净化系统可由专业设计院设计。 在此基础上，通过送风量、回风量的合理配置以及不同洁净度等级换气次数的差异，可以达到这一要求。

问：同一洁净区内不同功能区之间的压差应该是多少合适？ 没有压力差可以吗？

答：《药品GMP》第48条规定，洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压力差不应小于10帕斯卡。 必要时，同一洁净度等级的不同功能区域（手术室）之间也应保持适当的压力梯度。

当同一级别洁净区的不同功能区作业存在交叉污染的潜在风险或储存的物料或设备有被其他功能区污染的潜在风险时，应保持一定的压力差，以防止污染和污染。交叉感染。 污染的发生。 企业在设定相同洁净度等级的不同功能区域的压差时，应对整个区域的压差值进行综合计算和评估，一般可以小于不同洁净度等级的压差值。 同时，还应研究重点区域的气流组织模式，防止因压力梯度不合理或过大造成污染或交叉污染。

问：固体制剂车间生产多品种时，除了保持洁净走廊正压防止交叉污染外，是否还需要采取其他措施，如穿洁净服、设置气闸隔离等.?

答：企业在生产过程中应尽可能采取措施防止污染和交叉污染。 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第197条列出了防止污染和交叉污染的多项措施，采用压差控制就是其中之一。

企业采取何种措施防止污染和交叉污染，首先应综合考虑所生产药品的特性、工艺、用途等因素，然后确定厂房、生产设施、多产品共用的风险情况。和设备，然后根据风险级别进一步进行。 确定适当的措施，将污染或交叉污染减少到可接受的水平，并定期检查和评估防止污染和交叉污染的措施的适用性和有效性。

问：洁净厂房的压力梯度始终保持在10Pa以上，因此空气净化系统需要持续运行。 但工厂不可能连续生产（尤其是冻干粉针车间）。 不生产时能否设置值班风机或降低风机频率以保持相对正压（但不能达到10Pa）？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录1第32条规定，在任何运行状态下，洁净区应能保证通过适当的空气对周围低层区域产生正压供应。 ，保持良好的气流方向，保证有效的净化能力。 第三十八条规定：无菌药品生产洁净区内的空气净化系统应当保持连续运行，并保持相应的洁净度等级。 空气净化系统因故关闭后再次开启时，应进行必要的测试，确认其仍能满足规定的洁净度等级要求。

规范要求洁净厂房的压力梯度应始终保持在10Pa以上，主要是指对生产过程的控制，防止生产过程中气流造成的污染和交叉污染。 当没有产品生产时，公司可以采取措施保持相对正压，如设置值班风机或降低风机频率，并进行风险评估。 必须有数据证明这种操作方法不会因洁净区压差变化而增加损坏风险。 颗粒物和微生物污染的风险。 但一般来说，核心临界区与不同级别之间的压力差不应小于10Pa。

问：药品GMP规定：口服液体制剂、固体制剂、口服药物（含直肠用药）、表皮外用药物等非无菌制剂生产的暴露工艺区域，以及最终加工的暴露工艺区域直接接触药品的包装材料，应参照《无菌药品》附录中D级洁净区设置要求，企业可根据产品的标准和特点，对该区域采取相应的微生物监测措施。 口服固体制剂车间洁净区内的走廊、清洗站、中间站等非生产功能用房是否属于药品GMP规定的暴露工序？

答：口服固体制剂车间生产洁净区内的走廊、清洁站、中间站等应属于辅助功能区。 它们虽然不属于某一工序，但却是整个口服固体制剂生产过程中各工序相互衔接的领域。 该区域是否按照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，主要取决于企业在生产过程中使用的容器和操作。 如果容器是开放的，或者在上述区域内有打开容器的操作，则上述区域应按照无菌药品附录中D级洁净区域的要求设置。

问：口服固体剂型的清洁度要求是否必须满足D类区域的要求？ 如果只是参考，那么在洁净环境下测试应该遵循什么标准呢？ 例如，口服中药固体制剂的中药材粉碎、提取清膏等环境要求应该是怎样的？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中药饮片附录5第十三条规定：中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，工厂进行上述作业的建筑物应密闭、通风良好。 、除尘等设施、人员、物料和生产作业的进出应参照洁净区管理。 因此，净化后的中药材粉碎可以在非洁净控制区进行生产。 对于粉碎后用于中药提取的中药材，规格不明确，企业应根据提取工艺进行分析。 一般来说，这种中药材粉碎对生产环境没有特殊要求。

附录5中药制剂第十一条规定：中药的提取、浓缩、采膏等过程应当在密闭系统中操作，并在线清洗，防止污染和交叉污染。 如果采用封闭系统进行生产，操作环境可以处于非洁净区域； 若采用开放式系统进行生产，操作环境应与制剂制备操作区的洁净度等级相适应。 因此，企业应根据提取设备的选择和生产操作的方法来确定提取环境是非洁净区还是洁净区。 如果确定产品应在洁净区生产，则洁净区通常应满足D级区域的要求。

问：口服固体剂型生产的暴露流程应按照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。 工作服清洗需要在D级洁净区吗？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有强制规定D级区域工作服的清洗。 为了减少悬浮颗粒和微生物的污染，企业应对自身产品以及人流、更衣设计进行评估，决定是否将工作服放置在D级洁净区进行清洗。

问：口服固体制剂的空气净化系统在非生产时间关闭，在生产前一定时间开启。 经验证，它可以在这段时间实现自净。 这种方法是否符合药品GMP的要求？

答：《药品生产质量管理规范》要求药品生产企业应根据药品品种、生产操作要求和外部环境条件，配置空调和净化系统，对生产区域进行有效通风，并具有温度、湿度控制和空气净化过滤功能。以确保药品生产。 环境满足要求。

企业在设计、验证、运行和管理系统时需要考虑多种因素对生产环境的影响。 他们不能只从一两个方面考虑问题。 如果公司的空气净化系统采用所问问题的方法，公司应考虑停运时间、环境的温度和湿度、不同季节环境中可能存在的细菌和芽孢等最恶劣的条件，并进行充分的验证。 核实。 空气净化系统关闭后重新启动，没有采取额外的消毒措施，单纯依靠自净时间控制，往往会导致产品存在微生物污染的风险。

问：我们公司计划对原水水质本身进行定期监测，但不知道检测指标如何确定。 是否按照国家饮用水标准检测？ 如果是这样，我们可以直接使用城市自来水而不进行定期检测吗？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百条规定，应当定期监测制药用水和原水的质量，并保存相应记录。

定期监测原水水质的目的是保证制药工艺用水的质量。 毫无疑问，企业使用的原水装饰装修材料污染检测与控制，无论是地下水、地表水还是市政供水，都应该定期监测。 如果是饮用水，检测标准可以参考饮用水国家标准； 如果原水不是饮用水，则需要企业自行建立相关标准（应在工厂设施的DQ阶段建立，可通过检查原水质量来指导纯化水制备设计） 。

出于同样的原因，使用城市市政供水的企业也应定期进行检测，及时发现原水水质变化并采取应对措施，这样可以降低纯净水的质量风险。

问：口服固体剂型的洁净区微生物监测是否也需要动态进行？ 如有必要，标准是否符合D级？ 哪些微生物监测措施是适当的？

答：口服固体剂型的生产一般在D级下进行，一般不需要对产品进行动态微生物监测，但应定期监测和评估微生物污染程度。 D级动态微生物监测标准可参照《无菌药品GMP》附录1第十一条。

问：洁净区环境监测的准备和培育可以在生产区的中控区进行吗？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定了如何设置中间控制区域和质量控制实验室：第五十六条 生产区域可以设置中间控制区域，但不得进行中间控制操作提供药品。 带来质量风险； 第六十三条 质量控制实验室一般应当与生产分开。 生物测定、微生物学和放射性同位素实验室也应相互分开。

由于药物检测（包括中间对照）经常使用多种试剂和检测液，并且还会产生实验后废物，因此在设立中间对照实验室时必须考虑对药品质量的影响。 至于环境监测用培养皿的制备和培养能否在生产区域进行，最重要的是评估其给药品生产带来的微生物质量风险。

由于用于环境监测的培养基营养丰富，容易滋生细菌，在生产区配制、配制和培养将大大增加药品生产过程中微生物污染的风险。 因此，不建议在生产区域内的中间控制区开展洁净区环境监测的准备和培育工作。

问：我公司洁净车间每年的环境消毒都是采用臭氧进行的。 是否需要添加甲醛熏蒸交替使用？

答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录一第四十五条规定：必要时可采用熏蒸的方法，减少洁净区卫生死角的微生物污染，以及药品残留。应验证熏蒸剂的水平。

企业是否需要交替使用甲醛熏蒸和臭氧进行环境消毒，应根据自身工艺类型、品种特性、材料特性等，并根据消毒效果验证和定期环境监测数据，确定当前消毒是否进行方法就足够了。 必要时应采用熏蒸法，减少洁净区卫生死角的微生物污染。 因为甲醛熏蒸的效果明显强于臭氧。

在选择甲醛熏蒸时，还应注意甲醛的残留量以及是否会造成产品的交叉污染。 您还应该考虑使用后的恢复时间和残留量。 企业应根据自身实际情况，综合评估后选择是否使用替代产品。

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